Den nye presidenten i WPC: Malú Gámez Tansey – Dette er begynnelsen på slutten
Parkinsons sykdom har lenge blitt forstått gjennom døende nevroner og feilfoldet alfa-synuklein. Nevroforsker Malú Gámez Tansey mener kronisk betennelse kan være en av de sentrale kreftene som driver sykdommen.
Informasjonen i denne artikkelen er kun til opplysningsformål og er ikke ment som medisinsk rådgivning. Rådfør deg alltid med kvalifisert helsepersonell ved medisinske spørsmål.
I flere tiår har Parkinsons sykdom først og fremst blitt forstått som en sykdom med døende nevroner.
Dypt inne i hjernen svikter dopaminproduserende celler gradvis. Bevegelsene blir tregere. Skjelvinger dukker opp. Musklene stivner. Proteinklumper kjent som alfa-synuklein hoper seg opp inne i sårbare nevroner. Sykdommen så ut til å følge en relativt enkel nevrologisk logikk: nevroner degenererer, dopamin forsvinner og bevegelsesevnen forringes.
Stadig flere forskere ser imidlertid Parkinsons i et langt bredere biologisk perspektiv, ett som ikke bare omfatter nevroner, men også immunsystemet, stoffskiftet, mitokondriene, tarmens mikrobiom og miljøeksponering.
I et intervju med The Initiative Magazine argumenterte nevroforsker Malú Gámez Tansey, en av de mest innflytelsesrike forskerne innen Parkinsons sykdom og den nye presidenten i World Parkinson Congress, for at kronisk immundysfunksjon kan bidra til å drive sykdommen lenge før de klassiske symptomene viser seg.
«Vi startet svært nevronsentrert», sa Tansey.
«Og vi har oversett omsorgsgiverne.»
Med omsorgsgivere mener hun de ikke-nevronale systemene som opprettholder hjernens miljø: immunceller, gliaceller, metabolske signalveier og betennelsessignalnettverk som hjelper nevronene å overleve, eller å svikte.
«Nevroner dør ikke alene, og nevroner overlever ikke alene.»
Denne tilsynelatende enkle uttalelsen fanger ett av de viktigste konseptuelle skiftene som nå pågår i Parkinsons-forskningen. Forskerne ser i stigende grad Parkinsons mindre som en isolert nevrologisk sykdom og mer som en systemsykdom med samspill mellom hjernen og resten av kroppen.
Implikasjonene strekker seg langt utover den grunnleggende biologien. De er i ferd med å endre hvordan forskere tenker om årsakssammenhenger, kliniske studier, forebygging og selve definisjonen av Parkinsons sykdom.
Utover synuklein
Gjennom store deler av de siste to tiårene har Parkinsons-forskningen dreid seg om alfa-synuklein, proteinet som hoper seg opp i Lewy-legemer og som mange mener spiller en sentral rolle i nevrodegenerasjon.
Logikken var overbevisende. Alfa-synuklein-aggregater dukket konsekvent opp i syke nevroner. Laboratoriestudier antydet at de feilfoldede proteinene kunne spre seg fra celle til celle på en prionlignende måte. Terapier utformet for å redusere synuklein-akkumulering eller blokkere spredningen ble noen av feltets største satsinger.
Tansey avviser ikke den modellen.
«Jeg er en stor tilhenger», sa hun. «Jeg tror virkelig at dette er proteinopatier.»
Men hun mener at feltet kan ha misforstått hvilken rolle proteinet faktisk spiller.
«Synuklein og amyloid antas å ha svært viktige funksjoner i immunsystemet», sa hun. «De regulerer respons på infeksjon.»
I dette perspektivet er kanskje proteiner som alfa-synuklein slett ikke patologiske i utgangspunktet. De kan i stedet være en del av normale biologiske forsvarssystemer, molekyler som hjelper cellene med å reagere på stress, patogener og betennelse.
Problemene oppstår når disse systemene forblir kronisk aktiverte i flere tiår.
Betennelse, hevder Tansey, øker synuklein-nivåene både i tarmen og hjernen. Aldrende nevroner sliter deretter med å bearbeide eller fjerne det overskytende proteinet. Det som starter som en adaptiv respons, blir gradvis giftig.
«Det gir mening at det stiger med betennelse», sa hun. «Det gir mening at det stiger med infeksjon.»
Laboratoriet hennes har særlig fokusert på hvordan betennelsessignalisering samspiller med nevronal sårbarhet. Slik hun ser det, oppstår ikke Parkinsons av én isolert påkjenning, men gjennom sammenfallet av flere belastninger som hoper seg opp over tid.
«Betennelse alene, oksidativt stress alene eller synuklein alene gjør det ikke», sa hun. «Men det er sammenfallet av så mange stressfaktorer som til slutt velter lasset.»
Hun vendte gjentatte ganger tilbake til ideen om Parkinsons som en systemsvikt snarere enn en enkelt molekylær feil.
«Vi har levd litt for lenge», sa hun.
I motsetning til mange andre celletyper er nevroner ikke lette å erstatte. Når de først er belastet utover en viss terskel, kan de gradvis miste evnen til å håndtere akkumulerende biologisk skade.
«Jeg tror faktisk betennelse kan være viktigere enn synuklein», sa Tansey.
En slik uttalelse ville tidligere ha lydd svært kontroversielt. I dag speiler den stadig sterkere en voksende strømning i feltet.
I løpet av de siste to tiårene har det jevnt hopet seg opp bevis som knytter betennelse til Parkinsons, innen genetikk, epidemiologi og immunologi. Tansey selv har brukt år på å studere betennelsessignaliserende molekyler som TNF-alfa og hvordan immundysfunksjon kan bidra til nevrodegenerasjon.
Omsorgsgiverne
Den eldre nevronsentrerte modellen overså det biologiske miljøet rundt nevronene, hevder Tansey.
I flere tiår ble Parkinsons og Alzheimers sykdom først og fremst oppfattet som sykdommer preget av nevronal død. Men nevroner finnes i et større celleøkosystem befolket av immunceller, gliaceller og metabolske støttesystemer som hele tiden regulerer betennelse, avfallshåndtering og vevsreparasjon. Også disse støttesystemene eldes.
«Og de blir gamle», sa Tansey. «De blir utslitte. De mister evnen til å gjøre jobben.»
Beskrivelsen hennes av nevrodegenerasjon er slående økologisk. Sunn hjernefunksjon avhenger ikke bare av sunne nevroner, men av stabiliteten i det omkringliggende «nabolaget».
«Håpet mitt er at ved å utvide fokuset til flere ikke-nevronale celler, vil vi kunne forstå hvordan nabolaget holder seg friskt, eller hvordan nabolaget forfaller.»
Mitokondrier har blitt sentrale i dette arbeidet. De har lenge vært knyttet til Parkinsons sykdom og fungerer som cellens energiproduserende organeller. Men Tansey mener at feltet i utgangspunktet fokuserte for snevert på mitokondriell dysfunksjon i nevronene alene.
«Feltet hadde de rette organellene helt fra begynnelsen», sa hun. «Men vi hadde ikke alle de rette celletypene.»
Immuncellene selv viser dyp metabolsk dysfunksjon ved Parkinsons sykdom, hevder hun. Noen blir stadig mer glykolytiske og utslitte. Andre klarer ikke å kommunisere godt med det adaptive immunsystemet.
«Vi må også reparere mitokondriene i immuncellene», sa hun.
Hun viste til nylige eksperimenter som antyder at mikroglia, hjernens egne immunceller, til og med kan overføre mitokondrier direkte til stressede nevroner i et forsøk på å redde dem. Men er mikrogliaene selv dysfunksjonelle, mislykkes redningsforsøket.
«Immuncellene gjør alt de kan for å hjelpe», sa hun. «Men når de blir eldre, senescente, utslitte, gjør de ikke like god jobb.»
Tarm-hjerne-aksen
En av de mest dramatiske konsekvensene av det nye rammeverket er det økende fokuset på tarmen.
I årevis ble Parkinsons behandlet nesten utelukkende som en hjernesykdom. Forskere mistenker i stigende grad at viktige deler av sykdomsprosessen kan starte helt utenfor hjernen.
«Det kan komme fra mulig eksponering for plantevernmidler i tarmen», sa Tansey. «Det kan komme fra kroniske infeksjoner.»
Betennelse i mage-tarmkanalen ser ut til å kunne øke alfa-synuklein-produksjonen i tarmvev. Noen forskere mener patologiske proteiner deretter kan spre seg oppover langs sammenkoblede nervebaner mot hjernen.
Tansey beskrev en hypotese der epitelceller som kler tarmen, i utgangspunktet produserer forhøyet synuklein som en del av immunforsvaret. Problemer oppstår når disse proteinene overføres til sammenkoblede nervekretser som ikke kan bearbeide dem trygt.
«Det er der problemet begynner å bli giftig», sa hun.
Tarmens mikrobiom, det enorme økosystemet av bakterier, virus og sopp som lever i fordøyelseskanalen, har derfor blitt et av de raskest voksende områdene i Parkinsons-forskningen.
Forskere studerer nå om mikrobiell ubalanse, tarmpermeabilitet og kronisk gastrointestinal betennelse kan bidra til utviklingen av nevrodegenerative sykdommer år før klassiske symptomer viser seg.
Den muligheten kan bidra til å forklare hvorfor mange Parkinsons-pasienter opplever forstoppelse, søvnforstyrrelser eller tap av luktesans lenge før skjelvingene oppstår.
«Så snart vi utvider definisjonen av hva det vil si å ha Parkinsons sykdom», sa Tansey, «vil tallene eksplodere.»
Implikasjonene er enorme. Hvis Parkinsons begynner år, eller til og med tiår, før de klassiske motoriske symptomene viser seg, kan forskere til slutt gripe inn tidligere, før store mengder nevroner går tapt.
Hvorfor mange studier mislykkes
Den økende kompleksiteten bidrar også til å forklare en av feltets dypeste frustrasjoner: de gjentatte feilslagene i kliniske studier. I det tradisjonelle rammeverket ble Parkinsons-pasienter samlet under én diagnose. Biologisk sett kan de imidlertid representere svært ulike tilstander.
Noen pasienter kan hovedsakelig være drevet av inflammatorisk dysfunksjon. Andre av mitokondriell svekkelse, lysosomal svikt, miljøtoksisitet eller spesifikke genetiske mutasjoner som LRRK2.
«Signal-til-støy-forholdet er forferdelig», sa Tansey.
Et legemiddel som virkelig hjelper én biologisk undergruppe, kan fremstå som ineffektivt når det testes på en heterogen pasientpopulasjon.
Denne erkjennelsen skyver Parkinsons-forskningen i økende grad mot presisjonsmedisin, ideen om at behandlinger bør tilpasses underliggende biologi snarere enn ytre symptomer alene.
Tansey beskrev eksperimentelle tilnærminger der forskere isolerer immunceller fra pasientenes blod, utsetter dem for ulike biologiske stressfaktorer i cellekulturer og observerer hvordan cellene reagerer på potensielle behandlinger.
«Du vil vite nøyaktig hvem som kommer til å respondere», sa hun.
Strategien ligner tilnærminger som allerede brukes innen onkologi og autoimmun medisin.
Den samme tenkningen påvirker i økende grad hvordan forskere tolker mislykkede nevrodegenerasjonsstudier mer generelt.
Tansey beskrev en nylig antiinflammatorisk Alzheimer-studie med en modifisert TNF-hemmer utformet for å dempe skadelig betennelse uten å undertrykke immunsystemet bredt. Forskerne forsøkte å inkludere pasienter med tegn til betennelse, men begrensninger i biomarkører kompliserte pasientutvelgelsen.
Studien nådde til slutt ikke sitt primære kognitive endepunkt. Men da forskerne senere så på undergrupper av pasienter som både var amyloid-positive og sterkt inflammatoriske, fant de en langsommere kognitiv svekkelse.
For Tansey var lærdommen ikke at biologien sviktet. Kategoriseringen sviktet.
Miljø og evolusjon
Den bredere modellen endrer også hvordan forskere tenker om selve årsakssammenhengen.
I flere tiår handlet debatter i Parkinsons-forskningen ofte om genetikk versus miljø. I økende grad mistenker forskerne at sykdommen oppstår gjennom samspill mellom begge.
Tansey beskrev Parkinsons som en «perfekt storm», ikke en enkelt påkjenning, men sammenfallet av mange mindre stressfaktorer som samlet skyver sårbare systemer forbi tålegrensen.
Miljøeksponering er fortsatt særlig vanskelig å nøste opp i.
«Vi har gjort mye galt mot miljøet vårt», sa hun. «Mot maten og vannforsyningen vår.»
Men genetikk kan også bære skjulte evolusjonære avveininger. Mutasjoner i LRRK2-genet kan forsterke immunaktiviteten tidligere i livet og potensielt gi fordeler mot infeksjon. Senere i livet kan imidlertid den samme forsterkede inflammatoriske responsen bli skadelig.
«Det som pleide å være bra i en ung organisme, blir en byrde i en eldre organisme», sa Tansey.
Naturen, la hun rett ut til, «bryr seg ikke om at vi blir gamle».
Tanken omdefinerer Parkinsons ikke bare som en feilfunksjon, men delvis som en konsekvens av biologiske systemer optimalisert for overlevelse tidlig i livet snarere enn for et langt liv.
Trening som intervensjon
Det nyere rammeverket endrer også hvordan forskere tenker om trening.
I årevis ble trening ofte omtalt som støttebehandling, nyttig, men sekundært til farmakologisk behandling. Nå ser forskerne den i stigende grad som direkte relevant for den underliggende sykdomsbiologien.
«Den senker betennelsen», sa Tansey. «Den fremmer nevrotrofiske faktorer. Den er bra for tarmen. Den er bra for søvnen.»
Trening påvirker flere biologiske systemer samtidig: betennelsessignalisering, tarmfunksjon, søvnkvalitet og produksjon av vekstfaktorer som hjelper nevroner å overleve.
«Det er virkelig den vidunderlige aktiviteten», sa hun.
Hun innrømmet at hun i utgangspunktet syntes bevisene var overraskende.
«Jeg kunne aldri ha forutsagt at det skulle virke», sa hun. «Ærlig talt tenkte jeg at det var så enkelt.»
Erkjennelsen har flyttet trening fra å være livsstilsråd til noe som nærmer seg en systemnivå-intervensjon.
Den samme systemtenkningen strekker seg stadig oftere til søvn. Forskere har blitt sterkt interessert i REM-søvn-atferdsforstyrrelse, en av de sterkeste kjente prediktorene for Parkinsons sykdom flere år før diagnose.
«Tarm-hjerne-forbindelsen går begge veier», sa Tansey.
Kunstig intelligens
Etter hvert som Parkinsons-biologien blir mer kompleks, vender forskerne seg stadig oftere mot beregningsverktøy som kan analysere enorme datasett.
Kunstig intelligens og maskinlæringssystemer brukes nå til å identifisere subtile biologiske mønstre på tvers av genetikk, immunprofilering, biomarkører og kliniske utfall.
Tansey mener slike systemer kan bli spesielt verdifulle når det gjelder å knytte sammen fragmenterte observasjoner på tvers av ulike vitenskapelige disipliner.
«KI kommer virkelig til å hjelpe oss med å plukke ut de fellestrekkene som er sentrale», sa hun.
Ikke fordi systemene selv er kreative, argumenterte hun, men fordi de dramatisk kan akselerere mønstergjenkjenning på tvers av enorme mengder vitenskapelig litteratur og eksperimentelle data.
Forskere håper i økende grad at slike systemer kan bidra til å identifisere biologiske undertyper av Parkinsons sykdom lenge før irreversibel degenerasjon inntreffer.
Begynnelsen på slutten
Ingenting av dette betyr at Parkinsons er nær ved å bli løst. Sykdommen er fortsatt ekstraordinært komplisert. Kliniske feilslag fortsetter. Grunnleggende vitenskapelige uenigheter er fortsatt uløste. Selv rollen til alfa-synuklein, som fremdeles er sentral i store deler av feltet, er sterkt omdiskutert.
Men sammenlignet med for bare et tiår siden har det intellektuelle landskapet endret seg dramatisk.
Parkinsons blir ikke lenger forstått utelukkende som en sykdom i dopaminnevronene. Den blir stadig mer en sykdom i sammenkoblede systemer: immunsystemet, stoffskiftet, mage-tarmsystemet og aldringssystemer i samspill over tid.
Det bredere rammeverket har også skapt noe som lenge har vært sjelden vare i nevrodegenerasjonsforskningen: forsiktig optimisme. På spørsmål om nevrovitenskapen fortsatt er i en tidlig fase av å forstå Parkinsons, eller nærmer seg et reelt vendepunkt, nølte ikke Tansey.
«Jeg tror vi er godt på vei mot et gjennombrudd», sa hun.
Så tok hun en pause.
«Dette er begynnelsen på slutten.»
_
Redigert 2. juli for å gjenspeile at Tansey er den nye presidenten i WPC.
Også i Parkinsons sykdom
Claire Henchcliffe: Å gjenoppbygge Parkinson-hjernen
Parkinson-behandling har hittil i stor grad handlet om å erstatte tapt dopamin. Nevrologen Claire Henchcliffe er med på å teste en langt mer ambisiøs idé: å gjenoppbygge de skadde hjernekretsene selv.
De manglende dataene: En åpenhetskrise i hjertet av Parkinson-forskningen
Av de hundrevis av kliniske Parkinson-studiene som er fullført det siste tiåret, har bare én av tre offentliggjort resultatene sine, selv om føderal lov krever det. Hundre og tjueåtte studier har oversittet rapporteringsfristen. Tolv prosent har rett og slett forsvunnet inn i «ukjent»-status. Tusenvis av pasienter stilte opp med kroppen, håpet og tiden sin. Dataene kan være tapt for vitenskapen for alltid.
Parkinson-paradokset: 444 studier, null kurer
I løpet av det siste tiåret har forskere startet 444 kliniske studier for legemidler mot Parkinsons sykdom. Fjorten nye behandlinger ble godkjent; samtlige maskerer kun symptomer. Ikke én bremset sykdommen med en eneste dag.
