Claire Henchcliffe: Å gjenoppbygge Parkinson-hjernen
Parkinson-behandling har hittil i stor grad handlet om å erstatte tapt dopamin. Nevrologen Claire Henchcliffe er med på å teste en langt mer ambisiøs idé: å gjenoppbygge de skadde hjernekretsene selv.
Informasjonen i denne artikkelen er kun til opplysningsformål og er ikke ment som medisinsk rådgivning. Rådfør deg alltid med kvalifisert helsepersonell ved medisinske spørsmål.
«Vi kommer ikke til å se én enkelt kur, vi kommer til å se på kombinasjoner.»
Den erkjennelsen fra Claire Henchcliffe, leder for nevrologi ved University of California, Irvine og en av de stadig mer fremtredende stemmene innen regenerativ nevrologi og Parkinson-forskning, dytter Parkinson-forskningen i økende grad bort fra ideen om ett avgjørende gjennombrudd og mot noe mer komplisert: lagvise inngrep på tvers av flere biologiske systemer.
Ifølge Henchcliffe kan tradisjonelle rammeverk dessuten beskrive kun det siste synlige stadiet av en langt lengre biologisk prosess som allerede har utspilt seg stille inne i nervesystemet.
«En av grunnene til at vi sårt, sårt trenger å kunne oppdage Parkinson tidligere,» sa Henchcliffe i et intervju med The Initiative Magazine, «er at vi da får sjansen til å være proaktive og gripe inn før Parkinson har forårsaket mer skade og spredt seg videre.»
Gjenoppbygging av dopaminkretser
Henchcliffe er med på å lede en av feltets mest ambisiøse regenerative satsinger: transplantasjon av dopaminnevroner utviklet fra stamceller.
Parkinson-medisin har i stor grad erstattet dopamin kjemisk gjennom tabletter, plaster eller infusjonsbehandlinger. Stamcelletransplantasjon forsøker noe langt mer radikalt: å gjenoppbygge selve den skadde dopaminkretsen.
«I stedet for å gi oral dopaminerstatning eller pumpebasert dopaminerstatning,» forklarte Henchcliffe under en nylig presentasjon, «kunne vi transplantere celler som vil fungere ved å levere dopamin til det stedet der det trengs.»
Konseptet har eksistert i flere tiår. Tidligere transplantasjonsforsøk med fostervev skapte perioder med entusiasme, men ga til slutt inkonsistente og ofte skuffende resultater. Mange av de tidlige forsøkene slet med begrenset vevstilgang, ujevn cellekvalitet og dårlig overlevelse etter implantasjon.
Henchcliffe tilhører den generasjonen nevrologer som forsøker å ta opp igjen ideen med moderne stamcelleteknologi.
«Dette har vært en absolutt teknologisk triumf,» sa hun under presentasjonen.
Fremskritt innen embryonale stamceller og induserte pluripotente stamceller gjør det nå mulig for forskere å produsere dopaminnevroner i laboratoriemiljøer med langt større presisjon og skalerbarhet enn tidligere. Hennes egen gruppe deltok i en av de første store moderne transplantasjonsstudiene der dopaminnevroner utviklet fra stamceller ble implantert i Parkinson-pasienter. De tidlige resultatene er fortsatt foreløpige, og Henchcliffe understreker gjentatte ganger tilbakeholdenhet.
«Dette er svært eksperimentelt,» sa hun. «Vi er svært tidlig ute og tar våre første babyskritt på dette feltet.»
Likevel skapte funnene forsiktig entusiasme i hele Parkinson-miljøet. Publiserte resultater tydet på at inngrepene fremsto som gjennomførbare og rimelig trygge i små pasientgrupper. Bildeundersøkelser indikerte at de transplanterte dopamincellene overlevde etter implantasjon. Noen pasienter så også ut til å bli klinisk bedre.
«Det er noe person-til-person-variasjon,» sa Henchcliffe. «Men noen ser ut til å bli bedre etter operasjonen.»
Hennes oppsummering var fortsatt forsiktig.
«Forsiktig optimisme.»
Tilbakeholdenheten er viktig. I årevis har Parkinson-forskningen gjentatte ganger vekslet mellom perioder med intens terapeutisk optimisme etterfulgt av skuffelse. Henchcliffe virker dypt bevisst denne historien.
«Det er litt hype rundt dette feltet,» innrømmet hun under presentasjonen.
Og selv en teoretisk vellykket dopamincelletransplantasjon vil kanskje ikke adressere mange av sykdommens ikke-motoriske dimensjoner: autonom dysfunksjon, kognitiv svikt, søvnforstyrrelser, smerte eller psykiatriske symptomer. En behandling som klarer å gjenopprette motoriske kretser, kan likevel la den bredere sykdomsbiologien være uberørt.
Utover mirakelkuren
«Trening er flott for alle,» sa Henchcliffe. «Men for Parkinson må vi gjøre det bedre. Så det bør være trening pluss noe annet.»
Den samme systemtenkningen strekker seg i økende grad utover Parkinson selv. Forskere begynner å gjenkjenne overlappende biologiske temaer på tvers av flere nevrodegenerative lidelser: betennelse, mitokondriell dysfunksjon, proteinaggregering, aldersrelaterte stressresponser og kanskje til og med latente virale prosesser.
«Det finnes fellestrekk,» sa Henchcliffe, med referanse ikke bare til Parkinson, men også til Alzheimers sykdom og ALS.
Den konvergensen kan til slutt dytte nevrologien mot bredere modeller for hjernehelse i stedet for rigide sykdomssiloer. På et tidspunkt i intervjuet antydet Henchcliffe at forskere til slutt kanskje må tenke mindre snevert om Parkinson selv og bredere om overlappende nevrodegenerative prosesser.
«Vi må komme oss bort fra å bare tenke på de motoriske symptomene,» sa hun. «Men vi må også komme oss bort fra å bare tenke på alfa-synuklein.»
Implikasjonen var vanskelig å overse: fremtiden for Parkinson-forskningen kan komme til å handle mindre om ett protein, én signalvei eller én diagnose enn om sammenkoblet systembiologi som utspiller seg på tvers av aldrende hjerner.
Problemet med Parkinson
Forskere vender nå gjentatte ganger tilbake til et spørsmål som ville ha hørtes nesten kjettersk ut i nevrologien for ikke lenge siden: Hva om Parkinsons sykdom slett ikke er én sykdom? Spørsmålet dukker opp igjen og igjen i forelesninger, korridorsamtaler og private samtaler mellom klinikere og forskere. Stadig flere forskere mener at kategorien i seg selv kan være biologisk misvisende.
Pasienter samlet under samme diagnose opplever ofte radikalt forskjellige sykdomsforløp. Noen forverres raskt. Andre langsomt. Noen utvikler alvorlige kognitive symptomer. Andre sliter først og fremst med autonom dysfunksjon, søvnforstyrrelser eller bevegelsesproblemer. Noen responderer dramatisk på dopaminbehandling. Andre bare delvis. Under disse forskjellene kan det ligge dypt forskjellig biologi.
«Parkinson er så veldig heterogen,» sa Henchcliffe. «Vi ser på ulike kombinasjoner eller ulike konstellasjoner av symptomer hos ulike mennesker.»
Historisk har den tradisjonelle Parkinson-diagnosen tjent et viktig klinisk formål. Den identifiserte mennesker som sannsynligvis led av dopamintap i motoriske kretser dypt i hjernen, pasienter som ofte responderte på dopaminerstatningsbehandlinger som levodopa. Det rammeverket forvandlet Parkinson-medisinen på 1900-tallet. Men stadig flere forskere mener at det kan være utilstrekkelig for neste fase av nevrologien.
«Kanskje burde vi ikke snakke om denne merkelappen Parkinson,» sa Henchcliffe.
Uttalelsen har implikasjoner langt utover terminologi. Hvis Parkinson til syvende og sist representerer flere overlappende biologiske prosesser som konvergerer til lignende ytre symptomer, må mye av moderne Parkinson-forskning kanskje omorganiseres rundt underliggende mekanismer snarere enn klinisk fremtoning alene.
«Vi må definere det de har,» sa Henchcliffe, «ut fra disse fundamentale endringene i signalveier.»
Denne overgangen, fra symptomdefinert nevrologi til biologisk stratifisert nevrologi, ligner i økende grad transformasjonene som allerede har omformet deler av onkologien. For årevis siden snakket leger ofte bredt om «å behandle kreft». I dag retter kreftmedisinen seg stadig mer mot svært spesifikke biologiske undertyper definert gjennom molekylære signalveier og genetiske markører.
«Du ville aldri snakke om å behandle kreft i dag,» sa Henchcliffe. «Vi behandler spesifikke krefttyper.»
Nevrologien, mener hun, nærmer seg nå en lignende overgang.
Sykdom før symptomer
«Er vi på et punkt der vi kan ta disse ikke-motoriske symptomene og vite sikkert at alle kommer til å få Parkinson?» spurte Henchcliffe.
Svaret er, i hvert fall foreløpig, nei.
Denne usikkerheten bidrar til å forklare hvorfor nevrologer fortsatt er tilbakeholdne med å formelt diagnostisere Parkinson før klassiske motoriske symptomer oppstår. I stedet beveger feltet seg sakte mot noe som ligner mer på probabilistisk medisin, der man estimerer biologisk risiko fremfor å tildele rigide merkelapper.
Pasienter med REM-søvnadferdsforstyrrelse, alvorlig luktetap eller sterk genetisk disposisjon kan etter hvert bli kandidater for overvåkning, biomarkør-screening eller forebyggende inngrep lenge før tradisjonell diagnose. Den muligheten kan fundamentalt endre selve strukturen i nevrologien.
Tradisjonelt diagnostiseres nevrologiske sykdommer ofte først etter at betydelig nevronskade allerede har skjedd. Parkinson kan bli en av de første store nevrodegenerative sykdommene der intervensjonen begynner i prodromale eller prekliniske faser.
«Ville det ikke vært fantastisk,» sa Henchcliffe, «hvis jeg kunne gi en tidlig diagnose til noen som kanskje bare har lagt merke til en begynnende skjelving og egentlig ingenting annet, og hvis jeg kunne gi dem noe for å stoppe at det utvikler seg?»
Men å bygge den fremtiden krever noe medisinen fortsatt i stor grad mangler: pålitelig biologisk infrastruktur. Forskerne har ennå ikke tilstrekkelig presise biomarkører, bildediagnostiske systemer eller prediktive modeller som kan avgjøre hvem som vil utvikle sykdommen, når progresjonen vil skje eller hvilke behandlinger som kan virke for hvilke pasienter. Kompleksiteten blir enda større når forskerne begynner å mistenke at de kanskje slett ikke studerer én sykdomsprosess.
Hvorfor kliniske studier stadig mislykkes
Denne biologiske heterogeniteten kan også bidra til å forklare en av feltets dypeste frustrasjoner: den gjentatte kollapsen av sykdomsmodifiserende kliniske studier. Gang på gang har lovende behandlinger rettet mot mitokondriell dysfunksjon, oksidativt stress, betennelse eller alfa-synukleinaggregering ikke gitt tydelig klinisk suksess.
Henchcliffe husker at hun tidlig i sin egen karriere trodde at mitokondrielle behandlinger kunne endre Parkinson-progresjonen fundamentalt.
«Jeg var virkelig overbevist om at høydose koenzym Q10 var veien å gå,» sa hun. «Vi kunne fikse det hos mus, burde vi da ikke kunne stoppe Parkinson fra å utvikle seg?»
Behandlingen mislyktes til slutt. Men forskere mistenker i økende grad at slike feilslag delvis kan gjenspeile selve utformingen av studiene. Hvis Parkinson-pasienter som grupperes sammen under én diagnose faktisk representerer flere biologiske undertyper, kan behandlinger som er effektive for én undergruppe forsvinne statistisk sett i større, heterogene populasjoner.
«Noen med Parkinson har helt sikkert mitokondriell dysfunksjon, og andre har det ikke,» sa Henchcliffe. «Og vi snakker om betennelse, og noen har betennelse og andre ikke.»
Genetikk kan bli én vei mot den fremtiden. Parkinson-knyttede mutasjoner som LRRK2 og GBA studeres i økende grad ikke bare som risikofaktorer, men som biologisk distinkte sykdomsprosesser som potensielt krever ulike terapeutiske strategier.
Fremtiden vil, mener Henchcliffe, sannsynligvis innebære kombinasjoner av behandlinger som er tilpasset underliggende biologi, snarere enn enkeltstående universelle behandlinger.
Nevrologiens menneskelige problem
Til tross for diskusjonen om biomarkører, genetikk og regenerativ medisin, vendte Henchcliffe stadig tilbake til noe som er vanskeligere å kvantifisere: den levde variasjonen hos pasientene selv. Som praktiserende nevrolog med spesialisering i bevegelsesforstyrrelser tilbringer hun fortsatt tid i klinikken hver uke.
«Jeg trives virkelig med å ha min klinikk,» sa hun, «for i stedet for å lese i forskningsartikler eller lytte til folk som underviser om Parkinson, hører jeg det fra personen selv.»
Det perspektivet har gjort henne forsiktig med å stole for tungt på korte undersøkelser, kliniske skalaer eller isolerte nevrologiske øyeblikksbilder.
Noen pasienter fremstår som friske under klinikkbesøk, samtidig som de privat sliter med utmattelse, angst eller invalidiserende ikke-motoriske symptomer som er usynlige under standardvurderinger. Andre «fremfører velvære» ubevisst under legetimer.
«Vi får øyeblikksbilder,» sa Henchcliffe. «Vi får ikke hele bildet.»
Denne begrensningen former i økende grad hvordan forskere tenker om fremtidige overvåkningsteknologier: kontinuerlig datainnsamling, bærbare enheter, langsgående biomarkører og mer individualiserte tilnærminger til sykdomsoppfølging. For et av de dypeste problemene i Parkinson-forskningen kan være at sykdommen ofte oppfører seg annerledes i hverdagslivet enn den gjør inne i klinikker, studier eller nevrologiske scoresystemer.
Den kompleksiteten kan til slutt bli en av de definerende utfordringene i nevrologiens neste æra: hvordan bygge biologisk presis medisin rundt sykdommer som forblir dypt individuelle i måten de erfares på.
Og hvordan gripe inn tidlig nok til at Parkinson, i det minste i sine mest invalidiserende former, en dag kanskje aldri helt kommer til å inntreffe.
Også i Parkinsons sykdom
De manglende dataene: En åpenhetskrise i hjertet av Parkinson-forskningen
Av de hundrevis av kliniske Parkinson-studiene som er fullført det siste tiåret, har bare én av tre offentliggjort resultatene sine, selv om føderal lov krever det. Hundre og tjueåtte studier har oversittet rapporteringsfristen. Tolv prosent har rett og slett forsvunnet inn i «ukjent»-status. Tusenvis av pasienter stilte opp med kroppen, håpet og tiden sin. Dataene kan være tapt for vitenskapen for alltid.
Parkinson-paradokset: 444 studier, null kurer
I løpet av det siste tiåret har forskere startet 444 kliniske studier for legemidler mot Parkinsons sykdom. Fjorten nye behandlinger ble godkjent; samtlige maskerer kun symptomer. Ikke én bremset sykdommen med en eneste dag.
Leder: Hvorfor vi publiserer Initiativet og The Initiative Magazine
Slik ble vi ved en tilfeldighet grunnleggere av et nytt magasin. Dette er våre tanker om hvorfor det er viktig med et uavhenging magasin som dekker parkinson saken.
