Roger Barker: Forbi «gjennombruddet»

I flere tiår har Parkinson-forskere lett etter det avgjørende gjennombruddet. En kur. Et banebrytende legemiddel. En stamcelleterapi som kan gjenopprette skadde nevroner. En biologisk forklaring som endelig kan bringe en av medisinens mest gjenstridige nevrodegenerative sykdommer under kontroll. Likevel motsetter Parkinsons sykdom seg enkle løsninger.

Kliniske studier feiler gang på gang. Pasienter med samme diagnose utvikler seg ofte på radikalt forskjellige måter. Selv grunnleggende spørsmål, som hva Parkinsons egentlig er, hvor den starter og om den representerer én sykdom eller mange, er fortsatt uavklart.

I et intervju med The Initiative Magazine hevdet Barker, en av verdens ledende Parkinson-forskere og hovedansvarlig for flere prosjekter innen stamcellebasert erstatningsterapi, at deler av problemet kan ligge i hvordan forskerne selv tenker om sykdommen.

«Problemet med ordet gjennombrudd», sa Barker, «er at det brukes hele tiden.»

For pasienter og pårørende bærer ordet enorm følelsesmessig tyngde. Et gjennombrudd antyder avgjørende fremgang, noe som kan endre sykdomsforløpet fundamentalt. Men Barker mener Parkinsons biologi kan være for kompleks til at enkeltoppdagelser plutselig kan løse den.

«Gjennombrudd skjer hele tiden», sa han. «Men de ser aldri ut til å føre oss noe sted.»

Om noe er Barkers perspektiv usedvanlig pragmatisk. Gjennom hele intervjuet vendte han stadig tilbake til den samme tanken: Parkinsons må kanskje forstås mindre som en enkeltstående nevrologisk feilfunksjon, og mer som en systemomfattende lidelse der overlappende biologiske prosesser utvikler seg over flere tiår.

Denne tankeendringen påvirker hvordan mange forskere nærmer seg alt fra betennelse og proteinaggregering til miljøeksponering, kliniske studier og stamcelleterapier. Den omformer også hvordan selve suksessen til slutt kan komme til å se ut.

Reduksjonisme

En av Barkers sentrale frustrasjoner er det han oppfatter som fagfeltets tendens til reduksjonisme. Forskere isolerer ofte én signalvei – mitokondrier, betennelse, proteinnedbrytning eller autofagi – og studerer den intenst nokså isolert. Men Parkinsons oppstår kanskje nettopp gjennom samspillet mellom mange systemer, snarere enn ved svikt i ett enkelt, hevder han.

«Noen sier det handler om mitokondrier», sa Barker. «Noen sier det handler om proteinet. Noen sier det handler om betennelse.»

«Virkeligheten er at det sannsynligvis handler om alt sammen.»

Denne kompleksiteten kan bidra til å forklare hvorfor terapier som ser lovende ut i laboratoriet ofte sliter i kliniske studier. Å angripe én enkelt signalvei kan rett og slett være utilstrekkelig mot en sykdom med overlappende biologisk svikt som utfolder seg samtidig på tvers av flere systemer.

I mange år har Parkinson-forskningen i økende grad handlet om alfa-synuklein, proteinet som samler seg i Lewy-legemer og som antas å spille en sentral rolle i nevrodegenerasjon. Barker avviser ikke betydningen av dette.

«Det spiller helt klart en rolle», sa han.

Bekymringen hans er smalere, men potensielt vidtrekkende.

«Min bekymring», sa Barker, «er at folk med rette har knyttet alfa-synuklein til Parkinsons, men at de blir litt for opphengt i det.»

Sammenligningen han stadig vendte tilbake til, var Alzheimers sykdom. I flere tiår ble Alzheimer-forskningen dominert av amyloid-beta og tiltrakk seg enorme vitenskapelige og økonomiske investeringer, mens andre mulige mekanismer fikk relativt lite oppmerksomhet.

«På et tidspunkt», sa Barker, «må du trekke den konklusjonen at hvis du har jaktet på noe i 30 år uten å komme særlig langt, er det kanskje ikke hele historien.»

Det betyr ikke at alfa-synuklein er irrelevant. Det betyr at Parkinsons kan være langt mer biologisk sammenvevd enn noen forklaring med ett enkelt mål kan fange opp. Senere i intervjuet oppsummerte Barker problemet mer direkte.

«Parkinsons er en systemisk lidelse som rammer hjernen», sa han.

Denne distinksjonen er viktig. I flere tiår ble Parkinsons stort sett behandlet som en lidelse med opphav inne i selve de dopaminproduserende nevronene. Nå begynner imidlertid stadig flere forskere å se sykdommen gjennom et bredere systemperspektiv, som involverer betennelse, metabolisme, aldring, miljøeksponering og cellulære stressresponser i samspill over tid.

Barker vendte gjentatte ganger tilbake til faren for at fagfelt blir intellektuelt fanget inne i sine dominerende teorier.

«Jeg tror problemet med fagfelt generelt er at folk svinger fra én ytterlighet til en annen», sa han. «Alt handler om celler, så handler alt om miljø, så handler alt om trening, og så handler alt om alfa-synuklein.»

Utfordringen, mente han, er å holde disse trådene sammen samtidig, i stedet for å la én forklaringsmodell fortrenge alle andre.

Hvorfor kliniske studier feiler

Denne kompleksiteten kan også bidra til å forklare en av fagfeltets største frustrasjoner: de gjentatte fiaskoene i kliniske studier. Mange terapier som virker lovende i dyremodeller eller små studier, faller til slutt igjennom når de testes på store pasientgrupper.

Barker mistenker at deler av problemet kan være at Parkinson-pasienter som virker klinisk like, biologisk sett er langt mer heterogene enn forskerne tidligere antok.

«Det er helt klart mennesker som utvikler seg på litt ulike måter og har litt ulike utfall», sa han.

Noen pasienter utvikler demens raskt. Andre forblir kognitivt intakte i tiår. Noen får en aggressiv forverring. Andre utvikler seg langsomt over mange år. Det uavklarte spørsmålet er om dette representerer fundamentalt ulike sykdommer eller ulike forløp av den samme underliggende prosessen.

«Jeg har alltid stilt dette spørsmålet», sa Barker. «Finnes det mange forskjellige typer Parkinsons? Eller finnes det egentlig én type Parkinsons som går i ulik hastighet?»

Med andre ord kan to pasienter dele samme sykdomsprosess, men oppleve svært ulike progresjonshastigheter, det Barker beskrev som mer eller mindre «maligne» former av den samme biologien.

«Jeg heller mest mot den oppfatningen», sa han, «at prosessene stort sett er de samme.»

Men subtile variasjoner i betennelse, proteinnedbrytningssystemer eller cellulære stressveier kan likevel endre dyptgripende hvor raskt degenerasjonen utvikler seg.

Et eksperiment fra Barkers eget laboratorium forsterket hvor vanskelig biologisk variasjon kan være å tolke. Studien handlet om Huntingtons sykdom, en genetisk nevrodegenerativ lidelse forårsaket av én enkelt kjent mutasjon. Forskerne behandlet pasienter med et legemiddel utviklet for å øke autofagien, den cellulære prosessen som er ansvarlig for å fjerne skadde proteiner.

Klinisk så behandlingen i starten ut til å ha liten effekt. Men forskerne konverterte deretter cellene fra studiepasientene direkte til nevroner i laboratoriet og eksponerte disse for det samme legemidlet. Resultatene delte seg i tre distinkte biologiske responsmønstre.

«Da vi tok de tre ulike responsene i nervecellene og overførte dem til de kliniske dataene», sa Barker, «så vi noe som var langt mer signifikant.»

Selv pasienter med nøyaktig samme sykdomsfremkallende mutasjon fremstod biologisk heterogene.

«Vi aner ikke hva de prosessene er», sa Barker.

Implikasjonene for Parkinsons sykdom, som er langt mer kompleks enn Huntingtons, er enorme. Det samme legemidlet kan faktisk hjelpe én biologisk undergruppe, samtidig som det fremstår statistisk ineffektivt når resultatene snittes over en blandet populasjon. Denne muligheten skyver Parkinson-forskningen stadig mer i retning av presisjonsmedisinske tilnærminger som er mer vanlige i kreftbehandling.

Kombinasjonsterapi

Den systemorienterte modellen endrer også hvordan Barker tenker om selve behandlingen.

«Hvis jeg fikk frie tøyler», sa Barker, «ville jeg gjennomført en studie hvor jeg sannsynligvis kombinerte en hel rekke medisiner.»

Den hypotetiske strategien hans høres mindre ut som en tradisjonell nevrologisk behandling og mer som kombinasjonsterapiene som brukes i onkologi eller hiv-behandling.

«Jeg ville gitt antistoffet», sa han og henviste til anti-synuklein-terapier. «Jeg ville gitt noe som øker nedbrytningen av synuklein. Jeg ville gitt et antiinflammatorisk middel.»

«Jeg ville sannsynligvis brukt tre eller fire legemidler, noe som virker på mitokondrier.»

Individuelt kan mange slike terapier gi bare beskjedne effekter.

«Sammen», sa han, «kan de sannsynligvis rikke litt på ting.»

Ideen gjenspeiler en økende erkjennelse innen nevrodegenerasjonsforskningen av at komplekse sykdommer kan motsette seg løsninger rettet mot ett enkelt mål. I stedet må fremtidige terapier kanskje samtidig påvirke betennelse, proteinaggregering, metabolisme og cellulær motstandskraft.