SNCA og LRRK2

SNCA og LRRK2 er to gener som står sentralt i den moderne forståelsen av patologien ved Parkinsons sykdom (PD). Selv om de fleste tilfeller av PD regnes som sporadiske, uten kjent årsak, er en betydelig minoritet knyttet til genetiske faktorer. Mutasjoner i disse to genene er de mest fremtredende. SNCA-genet gir oppskriften for produksjon av alfa-synuklein, et protein som finnes i store mengder i hjernen. Den nøyaktige funksjonen er ikke fullt ut forstått. Man antar at proteinet er med på å regulere frigjøringen av nevrotransmittere. Enkelte mutasjoner i SNCA, blant annet punktmutasjoner og duplikasjoner eller triplikasjoner av genet, fører til overproduksjon eller feilfolding av alfa-synuklein-proteinet. Dette feilfoldede proteinet er hovedbestanddelen i Lewy-legemer. Lewy-legemer er de toksiske proteinklumpene som utgjør det patologiske kjennetegnet ved Parkinsons sykdom, og som antas å forårsake død av dopaminproduserende nevroner.

LRRK2-genet koder for et enzym kalt Leucine-rich repeat kinase 2, også kjent som dardarin. Dette enzymet er involvert i flere cellulære prosesser, blant annet avfallshåndtering (autofagi) og vesikkeltransport. Mutasjoner i LRRK2, særlig G2019S-mutasjonen, gjør at kinasen blir hyperaktiv. Denne overaktiviteten antas å forstyrre normal cellefunksjon, noe som fører til nevronalt stress og til slutt celledød. I motsetning til mange andre genetiske former av PD er den kliniske presentasjonen av LRRK2-assosiert Parkinson ofte umulig å skille fra den sporadiske formen av sykdommen.

Oppdagelsen av SNCA i 1997 og LRRK2 i 2004 revolusjonerte forskningsfeltet innen Parkinsons sykdom. Den bekreftet at sykdommen kan ha en klar genetisk årsak. Disse genene arves autosomalt dominant. Det betyr at bare én kopi av det muterte genet er nødvendig for å øke risikoen for å utvikle PD betydelig. Dette står i kontrast til andre PD-relaterte gener, som PRKN (Parkin) og PINK1. Disse arves vanligvis autosomalt recessivt og er forbundet med tidligdebuterende former av sykdommen. Mutasjoner i SNCA og LRRK2 er sykdomsfremkallende i noen familier, men de regnes bredere som viktige risikofaktorer. Tilstedeværelsen av en LRRK2-mutasjon garanterer for eksempel ikke at et individ vil utvikle PD. Dette understreker det komplekse samspillet mellom genetisk disposisjon og miljømessige eller andre biologiske faktorer.

Forståelsen av rollene til SNCA og LRRK2 har stor betydning både for pasienter og forskere. For pasienter kan gentesting gi en sikker diagnose, informere familiemedlemmer om deres potensielle risiko og åpne for deltakelse i genspesifikke kliniske studier. For vitenskapen gir disse genene et avgjørende innblikk i de molekylære mekanismene som driver nevrodegenerasjon ved alle former for Parkinsons sykdom, ikke bare de genetiske. Signalveiene som involverer alfa-synuklein-aggregering og LRRK2-kinaseaktivitet regnes nå som sentrale i PD-patologien. Følgelig har de blitt de mest lovende målene for utvikling av sykdomsmodifiserende behandlinger. Legemidler som skal redusere nivåene av alfa-synuklein eller hemme LRRK2-kinasen, er nå i avanserte faser av klinisk utvikling. De gir det første reelle håpet om behandlinger som kan bremse eller stanse utviklingen av Parkinsons sykdom.