Programmert celledød

Programmert celledød (PCD) er en grunnleggende biologisk prosess der celler fjernes på en ordnet og regulert måte. I motsetning til nekrose, som er en kaotisk form for celledød etter akutt skade og ofte utløser betennelse, er PCD et rent og kontrollert «cellulært selvmord» som ikke skader nabocellene. Den best studerte formen for PCD er apoptose. Den kjennetegnes ved en rekke tydelige morfologiske endringer: cellen krymper, kromatinet fortettes, kjernemembranen brytes ned, og cellemembranen danner utposninger kalt «blebs». Til slutt brytes cellen opp i små, membranomsluttede fragmenter kalt apoptotiske legemer. Disse ryddes effektivt bort av fagocytterende celler, som makrofager.

Det molekylære maskineriet bak apoptose er intrikat og svært konservert på tvers av mange arter. Prosessen utføres i hovedsak av en familie proteaser som kalles kaspaser. Disse enzymene syntetiseres som inaktive forstadier (prokaspaser) og aktiveres gjennom en proteolytisk kaskade. Det finnes to hovedveier som fører til kaspaseaktivering. Den indre (mitokondrielle) veien utløses av indre cellulært stress som DNA-skade. Den ytre veien (dødsreseptorveien) starter når eksterne signaler binder seg til reseptorer på celleoverflaten. Selv om apoptose er den klassiske formen, er andre typer PCD, som nekroptose og pyroptose, også blitt identifisert. Hver av dem har egne mekanismer og roller, særlig innen immunforsvar og betennelse.

Programmert celledød er ikke et tegn på svikt, men en livsviktig prosess for utvikling og vedlikehold av flercellede organismer. Under fosterutviklingen former den vev og organer. Den fjerner for eksempel svømmehuden mellom fingre og tær hos et menneskefoster, og den fjerner halen hos en rumpetroll når den forvandles til frosk. Hos den voksne organismen er PCD avgjørende for vevshomeostase. Den opprettholder balansen mellom celledeling og celledød, slik at vev og organer holder en stabil størrelse. Den fjerner gamle, skadede eller potensielt skadelige celler. Immunforsvaret bruker for eksempel PCD til å fjerne selvreaktive lymfocytter og dermed forebygge autoimmune sykdommer. Det bruker også PCD til å drepe virusinfiserte celler og stanse spredningen av infeksjon.

Riktig regulering av programmert celledød er avgjørende for helsen. Feilregulering er et kjennetegn ved mange menneskesykdommer. For lite PCD kan føre til ukontrollert celledeling, som er et grunnleggende trekk ved kreft. Mange kreftceller utvikler mutasjoner som lar dem unngå apoptose, slik at de kan overleve og vokse. Det kan også bidra til autoimmune sykdommer, der immunceller som burde vært fjernet, overlever og angriper kroppens eget vev. På den andre siden er overdreven PCD knyttet til en rekke tilstander. Ved nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers og Parkinsons drives det gradvise tapet av nevroner av uhensiktsmessig apoptose. På samme måte bidrar omfattende celledød til skadene etter hjerteinfarkt eller hjerneslag (iskemisk skade). Det er også et sentralt trekk ved visse virusinfeksjoner, som tapet av T-celler ved hiv/aids. Kunnskap om de molekylære signalveiene i PCD har åpnet nye muligheter for behandling. Forskere utvikler legemidler som enten skal fremkalle apoptose i kreftceller eller hemme den ved tilstander med for stort celletap.