Legemiddelbehandling som hemmer mPTP

Legemiddelbehandling som hemmer mPTP er en behandlingsklasse, i hovedsak under utvikling, som retter seg mot en grunnleggende mekanisme for celledød i mitokondriene. Mitokondriene, ofte kalt cellens kraftverk, står for produksjonen av det meste av cellens energi i form av adenosintrifosfat (ATP). Under alvorlig cellulært stress, som oksygenmangel ved hjerneslag eller hjerteinfarkt, eller kronisk oksidativt stress ved nevrodegenerative sykdommer, kan det dannes en stor, uselektiv kanal i den indre mitokondriemembranen. Denne kanalen kalles den mitokondrielle permeabilitetsovergangsporen (mPTP).

Åpning av mPTP er en katastrofal hendelse for cellen. Mitokondriemembranen blir gjennomtrengelig for alle små molekyler. Dette bryter ned den elektrokjemiske gradienten som er nødvendig for ATP-syntese. Følgen er et raskt fall i cellulær energi, hovning av mitokondriene og frigjøring av dødsfremmende faktorer (som cytokrom c) ut i cellens cytoplasma. Dette aktiverer signalveier for programmert celledød (apoptose) eller nekrose. Hovedmålet med mPTP-hemmende behandling er å finne et legemiddel som selektivt kan forhindre at denne poren åpnes, og dermed bevare mitokondriefunksjonen og redde cellen fra ødeleggelse.

En sentral utfordring har vært å identifisere den nøyaktige molekylære identiteten til poren, slik at man kan utvikle målrettede legemidler. Tidlig forskning pekte på proteinet cyclophilin D (CypD) som en kritisk regulator, og legemidler som cyclosporin A kan hemme poren ved å virke på CypD. Disse legemidlene mangler imidlertid spesifisitet og har betydelige bivirkninger, blant annet immunsuppresjon. Nyere oppdagelser har identifisert F-ATP-syntase, selve enzymet som produserer ATP, som en kjernekomponent i mPTP. Man antar nå at dimerer av ATP-syntase under stressforhold kan gjennomgå en konformasjonsendring og danne dødsporen. Dette har flyttet det terapeutiske målet mot å utvikle legemidler som kan stabilisere ATP-syntasen i den energiproduserende tilstanden, og dermed hindre at den omdannes til mPTP.

Denne behandlingsstrategien ligger i forkant av forskningen på cytobeskyttelse, altså beskyttelse av celler mot skade og død. Den er særlig relevant ved tilstander som kjennetegnes av iskemi-reperfusjonsskade. Ved hjerteinfarkt eller iskemisk hjerneslag følges den innledende mangelen på blodstrøm (iskemi) av gjenopprettet blodstrøm (reperfusjon). Paradoksalt nok utløser reperfusjonen en kraftig økning i oksidativt stress som sterkt induserer åpning av mPTP og fører til massiv vevsdød. En effektiv mPTP-hemmer kan gis til pasienter under eller etter en slik hendelse for å begrense organskaden.

I tillegg er mitokondriell dysfunksjon og uhensiktsmessig åpning av mPTP involvert i patologien ved kroniske nevrodegenerative sykdommer, deriblant Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom. Ved disse tilstandene antas det langsomme, men progressive tapet av nevroner delvis å være drevet av mitokondriesvikt. En mPTP-hemmende medisin kan derfor representere en sykdomsmodifiserende behandling som kan bremse eller stanse nevrodegenerasjon.

Det kliniske potensialet for en trygg og effektiv mPTP-hemmer er enormt. For pasienter som rammes av akutte hendelser som hjerteinfarkt eller hjerneslag, kan et slikt legemiddel redusere omfanget av varig skade betydelig. Dette kan gi bedre rehabilitering og langvarig funksjon. For dem med kroniske nevrodegenerative sykdommer gir det håp om en behandling som treffer en sentral patologisk mekanisme. En slik behandling kan potensielt bevare kognitiv og motorisk funksjon lenger enn dagens tilgjengelige terapier. Ved å angripe en grunnleggende signalvei for celledød som er felles for mange invalidiserende sykdommer, utgjør mPTP-hemming en viktig frontlinje i moderne farmakologi og medisin.