Manglende arvbarhet

Manglende arvbarhet er et begrep i genetikken som beskriver det betydelige gapet mellom to ulike måter å måle det genetiske bidraget til en egenskap eller sykdom på. I flere tiår har forskere brukt familie- og tvillingstudier for å estimere arvbarhet. Arvbarhet er andelen av variasjonen i en egenskap (som høyde, intelligens eller risiko for schizofreni) som kan tilskrives genetiske forskjeller. For mange vanlige egenskaper antydet disse studiene en stor genetisk komponent, med arvbarhetsestimater som ofte oversteg 50–80 %. Dette skapte en forventning om at en håndfull gener med betydelig effekt ville være ansvarlige.

Med fremveksten av genomvide assosiasjonsstudier (GWAS) på midten av 2000-tallet dukket det imidlertid opp et annet bilde. GWAS gjennomsøker genomene til tusenvis av individer for å finne bestemte genetiske varianter, oftest enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er), som er assosiert med en bestemt egenskap. Disse studiene identifiserte hundrevis eller tusenvis av varianter knyttet til komplekse egenskaper, men den individuelle effekten av hver variant var som regel svært liten. Når alle de identifiserte variantene ble lagt sammen, kunne de bare forklare en liten andel av arvbarheten estimert fra tvillingstudier, ofte mindre enn 10–20 %. Denne forvirrende differansen er det genetikere har kalt «manglende arvbarhet».

Kontekst og forklaringer

Problemet med manglende arvbarhet utløste en stor debatt og satte fart på nye forskningsretninger innen den genetiske arkitekturen til komplekse egenskaper. Flere hypoteser er foreslått for å forklare gapet, og det er nå bred enighet om at en kombinasjon av faktorer er ansvarlig:

• Polygenisitet (mange varianter med liten effekt): Den viktigste forklaringen er at de fleste komplekse egenskaper ikke styres av noen få gener med stor effekt, men av tusenvis, eller til og med titusenvis, av vanlige genetiske varianter. Hver av dem bidrar med en forsvinnende liten andel. Tidlige GWAS var ikke statistisk kraftige nok til å oppdage disse små signalene. Etter hvert som studiestørrelsene har vokst til millioner, blir mer av arvbarheten forklart.

• Sjeldne varianter: GWAS er utformet for å oppdage vanlige varianter (de som finnes hos over 1 % av befolkningen). Sjeldne varianter, som er unike for enkeltpersoner eller små familier, kan ha større effekter, men fanges ikke opp av standard GWAS. Helgenomsekvensering brukes nå til å undersøke bidraget deres.

• Andre typer genetisk variasjon: GWAS fokuserer vanligvis på SNP-er, men også andre former for variasjon bidrar til egenskaper, som kopitallsvariasjoner (delesjoner eller duplikasjoner av DNA-segmenter) og andre strukturelle varianter. Disse blir ikke alltid godt fanget opp.

• Komplekse interaksjoner: Modellene som brukes i GWAS, forutsetter ofte at gener virker uavhengig av hverandre. Gen–gen-interaksjoner (epistase) og gen–miljø-interaksjoner kan imidlertid spille viktige roller som er vanskelige å påvise statistisk.

• Overestimering av arvbarhet: Enkelte forskere hevder at klassiske tvillingstudier kan ha overestimert arvbarheten fordi de ikke fullt ut har tatt hensyn til felles miljøfaktorer som gjør eneggede tvillinger mer like enn toeggede.

Avviket mellom arvbarheten til en egenskap slik den er estimert fra familie- og tvillingstudier, og andelen av denne arvbarheten som kan forklares av genetiske varianter man hittil har identifisert.

Begrepet manglende arvbarhet har grunnleggende endret den vitenskapelige forståelsen av det genetiske grunnlaget for vanlige sykdommer og egenskaper. Det markerte et skifte bort fra jakten på ett enkelt «gen for» en tilstand, og mot en mer sammensatt, polygen modell. Dette har store konsekvenser for medisin og folkehelse. Det forklarer hvorfor genetisk prediksjon for tilstander som hjertesykdom, depresjon eller diabetes type 2 er sannsynlighetsbasert og ikke deterministisk.

Denne utfordringen har drevet frem innovasjon. Den har ført til dannelse av store internasjonale forskningskonsortier for å øke den statistiske styrken, og til utvikling av nye verktøy som polygene risikoskår (PRS). Disse skårene summerer de små effektene av millioner av genetiske varianter for å gi et mer helhetlig estimat av en persons genetiske predisposisjon for en sykdom. Mye av arvbarheten regnes ikke lenger som «manglende», men snarere som fordelt over hele genomet i små fragmenter. Likevel forblir begrepet en nyttig beskrivelse av den historiske og pågående utfordringen med å kartlegge det genetiske landskapet for menneskelige egenskaper fullt ut.