Feilfoldede proteiner

Proteiner er de viktigste funksjonelle og strukturelle molekylene i alle levende celler. De utfører et vidt spekter av oppgaver, fra å katalysere kjemiske reaksjoner til å transportere molekyler. For å utføre sin bestemte funksjon må hvert protein folde seg til en presis og stabil tredimensjonal struktur. Denne kompliserte prosessen styres av rekkefølgen av aminosyrer i proteinkjeden. Ofte hjelpes den frem av cellulært maskineri, som molekylære chaperoner, som veileder foldingen. Cellen har også robuste kvalitetskontrollsystemer, som ubiquitin-proteasomsystemet, som er laget for å identifisere og bryte ned proteiner som ikke folder seg korrekt.

Når disse kvalitetskontrollmekanismene blir overveldet av genetiske mutasjoner, miljøbelastninger eller aldringsprosessen, kan proteiner anta en feilaktig, eller «feilfoldet», konformasjon. Et feilfoldet protein kan være skadelig på to hovedmåter: gjennom tap av sin tiltenkte biologiske funksjon, eller gjennom å få en ny, giftig funksjon. Feilfoldede proteiner blottlegger ofte hydrofobe (vannavstøtende) områder som normalt er skjult i proteinets kjerne. Disse «klebrige» overflatene får proteinene til å klumpe seg sammen, eller aggregere. Slik dannes strukturer som kan variere fra små, løselige oligomerer til store, uløselige fibriller og plakk. Disse aggregatene er svært stabile og motstandsdyktige mot nedbrytning. Dermed kan de hope seg opp og forstyrre normal celleaktivitet.

Dette fenomenet er den sentrale sykdomsmekanismen i en gruppe tilstander som kalles proteinfeilfoldingssykdommer, eller proteopatier. De mest kjente av disse er nevrodegenerative lidelser. Ved Alzheimers sykdom fører feilfolding og aggregering av amyloid-beta-peptidet og tau-proteinet til dannelse av henholdsvis amyloide plakk og nevrofibrillære floker. Dette er kjennetegn ved sykdommen. På tilsvarende måte kjennetegnes Parkinsons sykdom av at feilfoldet alfa-synuklein hoper seg opp i aggregater som kalles Lewy-legemer. Huntingtons sykdom skyldes et unormalt huntingtin-protein. Begrepet strekker seg også utover nervesystemet. For eksempel skyldes cystisk fibrose et feilfoldet kanalprotein som brytes ned for tidlig, slik at det ikke når frem til cellemembranen.

For pasienter og medisinske forskere er forståelsen av proteinfeilfolding svært viktig, fordi den utgjør en felles mekanisme som ligger bak mange sykdommer som i dag er uhelbredelige. Opphopningen av disse giftige proteinaggregatene antas å være en viktig årsak til den celleskaden og celledøden som fører til progressive symptomer. Feilfoldede proteiner er derfor et viktig mål for behandling. Nåværende forskningsstrategier retter seg mot å utvikle legemidler som kan stabilisere korrekt foldede proteiner, hindre aggregering, styrke cellens naturlige oppryddingssystemer (en prosess kjent som autofagi), eller bruke antistoffer til å oppspore og fjerne de giftige klumpene fra rammede vev. Suksess på dette området kan gi behandlinger som kan bremse, stanse eller til og med forebygge disse alvorlige sykdommene.

Feilfoldede proteiner er proteiner som ikke har klart å folde seg til sin korrekte tredimensjonale form. Denne tilstanden kan føre til tap av funksjon, giftig aggregering og celleskade. Det er et sentralt sykdomstrekk ved mange sykdommer, særlig nevrodegenerative lidelser.

Feilfoldede proteiner er proteiner som ikke har klart å folde seg til sin korrekte tredimensjonale form. Denne tilstanden kan føre til tap av funksjon, giftig aggregering og celleskade. Det er et sentralt sykdomstrekk ved mange sykdommer, særlig nevrodegenerative lidelser.