LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2)

LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2), tidligere også kjent under navnet dardarin, er et stort enzym med flere domener som kodes av LRRK2-genet. Det spiller en avgjørende rolle i cellulært vedlikehold og er en av de vanligste genetiske årsakene til Parkinsons sykdom.

På molekylært nivå er LRRK2 svært uvanlig fordi det har to distinkte enzymatiske funksjoner. Det virker som en kinase (som modifiserer andre proteiner ved å tilføre fosfatgrupper) og som en GTPase (som fungerer som en molekylær bryter). Gjennom disse to mekanismene regulerer LRRK2 flere sentrale celleprosesser. Enzymet er særlig aktivt i hjernen og immunsystemet, der det bidrar til å styre vesikkeltrafikk (transport av materiale inne i celler), cytoskjelettdynamikk (cellens strukturelle rammeverk) og autofagi (cellens avfallshåndteringssystem).

Mutasjoner i LRRK2-genet, som ligger på humant kromosom 12, kan forstyrre disse følsomme celleprosessene. Den vanligste av disse mutasjonene, kjent som G2019S, gjør LRRK2-enzymet hyperaktivt. Denne overdrevne kinaseaktiviteten er giftig for cellene og skader og dreper gradvis de dopaminproduserende nervecellene i substantia nigra i hjernen. Tapet av disse spesifikke nevronene fører til skjelvinger, stivhet og problemer med motorisk kontroll, som er kjennetegnene på Parkinsons sykdom.

Oppdagelsen av LRRK2-genet i 2004 endret nevrodegenerativ forskning på et grunnleggende plan. Historisk sett ble Parkinsons sykdom regnet som en nesten utelukkende sporadisk sykdom drevet av miljøfaktorer eller aldring. Identifiseringen av LRRK2 (knyttet til det genetiske PARK8-lokuset) viste at genetikk spiller en betydelig rolle. LRRK2-mutasjoner står for om lag 1 til 2 prosent av alle Parkinson-tilfeller globalt. I visse etniske grupper er de likevel svært vanlige, og forårsaker opptil 20 prosent av tilfellene i askenasi-jødiske befolkninger og nesten 40 prosent hos nordafrikanske arabiske berbere. Nyere forskning tyder dessuten på at LRRK2 kan bli hyperaktivt også hos pasienter uten den genetiske mutasjonen. Dette antyder at signalveiene til enzymet er sentrale i sykdomsutviklingen mer generelt.

For pasienter og forskere er LRRK2 et av de mest lovende terapeutiske målene i kampen mot Parkinsons sykdom. Fordi de sykdomsfremkallende mutasjonene gir et overaktivt enzym, kan legemiddelforskere utvikle medisiner som hemmer eller «demper» aktiviteten. Flere LRRK2-kinasehemmere er i dag under utprøving i kliniske studier. Hvis de lykkes, vil disse legemidlene representere et paradigmeskifte. I stedet for bare å lindre symptomene på Parkinsons sykdom, kan LRRK2-hemmere ha potensial til å bremse, stanse eller forebygge den underliggende nevrodegenerasjonen. Det vil gi en reell sykdomsmodifiserende behandling.