DLL1, FLT3-L og IL-7

DLL1, FLT3-L og IL-7 utgjør en kombinasjon av tre naturlig forekommende proteiner, eller trofiske faktorer, som er avgjørende for utviklingen av T-celler. T-celler er en kritisk komponent i det adaptive immunsystemet. I en ny terapeutisk tilnærming administreres ikke disse faktorene direkte. I stedet produseres de av pasientens egen kropp etter tilførsel av instruksjoner i form av budbringer-RNA (mRNA) innkapslet i lipidnanopartikler (LNP). Strategien har som mål å reversere den aldersrelaterte svekkelsen av thymus, det primære organet der T-celler modnes, og dermed forynge immunsystemet.

Behandlingen virker gjennom en synergistisk prosess i flere trinn. Først stimulerer FMS-like tyrosine kinase 3 ligand (FLT3-L) benmargen til å produsere flere hematopoietiske progenitorceller, forløperne til alle blodceller. Deretter virker Delta-like ligand 1 (DLL1) på disse progenitorene og signaliserer dem via Notch-signalveien til å utvikle seg spesifikt til T-cellelinjen. Til slutt gir Interleukin-7 (IL-7) essensielle signaler for overlevelse og proliferasjon til disse utviklende T-cellene (kjent som thymocytter) mens de modnes i thymus. Ved å orkestrere disse sentrale utviklingstrinnene bygger kombinasjonen effektivt opp produksjonslinjen for T-celler på nytt.

Denne terapeutiske strategien adresserer direkte problemet med thymisk involusjon, den naturlige og progressive krympingen av thymuskjertelen med alderen. Prosessen starter i puberteten og fører til en betydelig reduksjon i produksjonen av nye, naive T-celler. Den resulterende tilstanden, kjent som immunosenescens, gjør eldre mennesker mer sårbare for nye infeksjoner, mindre responsive på vaksiner og med høyere risiko for kreft og autoimmune sykdommer. Lignende immunsvikt oppstår hos pasienter hvis immunsystem er skadet av cellegift, stråling eller visse infeksjoner.

Ved forbigående uttrykk av DLL1, FLT3-L og IL-7 ønsker forskere å skape et 'ungdommelig' mikromiljø som kan lokke den aldrede eller skadede thymus tilbake til en funksjonell tilstand. Bruken av mRNA-LNP-teknologi er en sentral nyvinning. Den gir kontrollert og midlertidig produksjon av disse potente faktorene direkte i kroppen (in vivo), primært i leverceller. Dermed unngås utfordringene og de potensielle bivirkningene knyttet til systemisk administrering av rekombinante proteiner.

For pasienter og allmennheten har muligheten til å gjenopprette thymisk funksjon og T-celleproduksjon dyptgripende betydning. Det representerer et potensielt paradigmeskifte fra å håndtere konsekvensene av immunsvikt til aktivt å reversere den. For eldre kan dette bety en gjenopprettet evne til å bekjempe nye patogener som influensa eller koronavirus, samt en bedret respons på vaksinasjon. For kreftpasienter kan et foryngret immunsystem være bedre rustet til å gjenkjenne og eliminere ondartede celler. Dette kan potensielt øke effekten av immunterapier som sjekkpunkthemmere. Videre gir det håp om å akselerere immunrekonstitusjon hos pasienter som har gjennomgått benmargstransplantasjon eller intensiv cellegiftbehandling. Selv om tilnærmingen fortsatt er under preklinisk utvikling, representerer den en front innen regenerativ medisin. Den utnytter bioingeniørfag for å gjenopprette et grunnleggende aspekt av menneskelig helse.