Alfa-synuklein

Alfa-synuklein er et presynaptisk nevronalt protein som ved feilfolding klumper seg sammen til giftige aggregater kjent som Lewy-legemer. Det spiller en sentral rolle i utviklingen av Parkinsons sykdom og beslektede nevrodegenerative lidelser.

Alfa-synuklein finnes i store mengder i den menneskelige hjernen. Proteinet er hovedsakelig lokalisert i tuppene av nerveceller, kjent som presynaptiske terminaler. Den eksakte fysiologiske rollen er fortsatt gjenstand for pågående vitenskapelig forskning. Det antas likevel bredt at proteinet bidrar til å regulere frigjøringen av signalstoffer, særlig dopamin, ved å samvirke med synaptiske vesikler. Proteinet kodes av SNCA-genet. I sin friske tilstand foreligger det som et løselig, ufoldet molekyl som legger til rette for normal kommunikasjon mellom nerveceller.

I visse patologiske tilstander gjennomgår alfa-synuklein imidlertid en dramatisk strukturell omdanning. Proteinet feilfoldes og begynner å klumpe seg sammen. Først dannes små, giftige klynger kalt oligomerer. Deretter settes disse sammen til store, uløselige fibriller. Disse tette ansamlingene utgjør de viktigste strukturelle komponentene i Lewy-legemer og Lewy-nevritter. De forstyrrer cellefunksjonen og fører til slutt til at nervecellene dør.

Ny forskning tyder på at feilfoldet alfa-synuklein kan oppføre seg på en «prionlignende» måte. Dette betyr at det avvikende proteinet kan spre seg fra ett nevron til et annet. Underveis kan det ødelegge friske alfa-synukleinproteiner og dermed forplante sykdomspatologien gjennom nervesystemet i løpet av år eller tiår.

Studiet av alfa-synuklein er en hjørnestein i moderne nevrobiologi, særlig innen forskning på proteinfeilfoldingssykdommer. På samme måte som amyloid-beta og tau er sentrale ved Alzheimers sykdom, er alfa-synuklein det definerende trekket ved en gruppe tilstander som samlet kalles «synukleinopatier». Denne kategorien omfatter Parkinsons sykdom, demens med Lewy-legemer (LBD) og multippel systematrofi (MSA). Forskere studerer SNCA-genet nøye, ettersom både mutasjoner og multiplikasjoner av dette genet er kjente årsaker til familiær (arvelig) Parkinsons sykdom.

For pasienter og det medisinske miljøet er alfa-synuklein den viktigste biomarkøren og det viktigste behandlingsmålet ved Parkinsons sykdom. Fordi klumpingen av dette proteinet begynner flere år før motoriske symptomer oppstår, revolusjonerer påvisning av feilfoldet alfa-synuklein tidlig diagnostikk. Avanserte diagnostiske verktøy, som frøamplifiseringsanalyser (seed amplification assays) med bruk av spinalvæske eller hudbiopsier, kan nå identifisere det avvikende proteinet med høy nøyaktighet. I tillegg utvikles og testes eksperimentelle sykdomsmodifiserende behandlinger, deriblant monoklonale antistoffer og små molekyler. Målet er å stanse eller fjerne alfa-synukleinaggregater. Dette gir håp om behandlinger som kan bremse eller stoppe utviklingen av synukleinopatier.